Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ降低tau介导的晚期思绪缺陷

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症，其特征是蛋白质内外斑块含有淀粉样蛋白质β（Aβ）和由脑部系统tau蛋白质构成的蛋白质内聚合。尽管我们对疾病系统的理解有所增大，但是通过小分子Aβ或其从淀粉样样前躯蛋白质（APP）中的精制来疗程AD的工具在大型临床试验中的没有相比的效用。因此，最近对疾病系统和疗程发展的探索主要集中的在tau。AD的方面可以在脑部系统中的理解人类所APP的大鼠框架中的展开建模。APP新品种大鼠发挥为淀粉样斑块的展开性沉积。

我们以前已经证明，核糖体甲基化tau一氧化氮可以抑制淀粉样蛋白质β（Aβ）诱导的口服信号。LTP后有丝分裂原激活蛋白质（MAP）嘌呤p38γ酪氨酸了苏氨酸-205（T205）上tau的核糖体甲基化一氧化氮。使用基因疗程的工具，我们利用这种脑部保护措施系统来改善两种Aβ依赖的AD大鼠框架在中晚期清醒有缺陷阶段的清醒。tau中的小分子T205的LTP后嘌呤p38γ活性的增大降低了有症状的Aβ归因于的AD框架的清醒有缺陷。用野生型人tau或一氧化氮有缺陷tau T205A展开的整合实验说明，T205粘贴对于p38γ的下游effect至关重要，p38γ可以能避免APP新品种大鼠的清醒盲点。此内外，对大鼠Mapt基因中的T205密码子的基因组编辑说明，内源性tau中的的单侧氨基酸对APP新品种AD大鼠的清醒有缺陷带有关键性的调节作用。在理解非病口服tau的tau新品种大鼠框架中的，通过基因p38γ有缺陷消除p38γ活性的保护措施作用，使tau带有口服，并导致人类所Aβ有缺陷时清醒功能损坏。因此，我们认为，调节脑部系统p38γ的活性是一种内在的tau反之亦然疗程工具，可以增强中晚期痴呆症患者的损坏认知。

工具：从脑秘密组织中的制备LTP躯的工具早先。直观地说，使用必需冷却的匀浆器在30 mg 秘密组织/毫升的冰镇食糖葡萄糖中的均匀化。通过离心（1400g，10min，4°C）清除匀浆后，将固躯之后漂浮在食糖葡萄糖中的并其后离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，其后离心，并在4°C下在13800 g下旋转上清液（总脑匀浆）10分钟。将固躯之后漂浮在食糖葡萄糖中的，自上而下并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet之后漂浮在5%的Ficoll中的，在13%的Ficoll上自上而下，在4°C下以45000g下离心45分钟。收集插件（LTP躯），在5%的Ficoll中的酒精，45°C下离心，收集上清液（非LTP）并在pH8葡萄糖中的洗涤沉淀并之后漂浮在pH8葡萄糖中的，从而构成粗的LTP躯裂解物。在制备用于蛋白质质印迹的容器之前，测定不同组分的蛋白质质pH。

综上所述，我们的研究结果说明，通过LTP后嘌呤p38γ小分子核糖体甲基化tau一氧化氮是一种潜在的疗程工具，再加现有Aβ诱导的AD大鼠框架的清醒盲点。通过基因疗程载躯增大p38γ的活性是人身安全的，并且会促成tau病理学改变，仅限于在高tau水平情况下。再一，我们发现p38γ在不足高Aβ水平的情况下受到限制了tau反之亦然清醒损伤，拥护p38γ对tau口服的直接影响。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).